卡波姆（carbomer）在片剂中的应用
使用Carbomer作为辅科的片剂表现出零级或近于零级的释放动力学。这些聚合物在1氏含量(小于10％)时即能在模拟胃液(SGF)或模拟肠液(SIF)中，陕速有效地形咸凝胶。在压片力范围较宽的条件下，都可以制得牢固度好且易碎度低的产品，与其它的控释赋形剂不同，Carbomer在低用量下，药物亦能达到长时间的释放要求，配方中用量弹性很大，Carbomer为优秀的功能性控释赋形剂。
| 在药物制剂中应用Carbomer树脂的优势 ●药物线性释放(零级释放动力学) ●能增加生物利用度 ●低用量支持缓慢释放 ●节省成本 ●增加配方的选择性 ●能减少的片剂体积 ●合成聚合物的重现性好 ●制备好的片剂需要的压片力低 ●能和纤维素以及其它的组分很好地配伍。 |
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卡波姆(Carbomer)理化特性 |
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卡波姆(Carbomer)有着非常高分子量的丙烯酸聚合物，上面分别连结着戍四醇或丁二烯乙二醇。 线性聚合物能在极性溶剂中溶解， 如水或乙醇。 但卡波姆(Carbomer)不溶，它们只会在水中溶胀。 其它的如MethOCe，K4M(DOW ChemiCal)和 Klucel EXF(AquaIOn)等亲水性的控释赋形剂，是不交联且是线性的聚合物，它们是水溶的，这些聚合物是通过溶解和侵蚀来达到控释药物的目的。
因为卡波姆(Carbomer)的交联结构特性，使它不用象其它 控释辅料用量那么高，只需较少的用量便能达到良好的 控释效果。由于卡波姆(Carbomer)是完全人工合成的，它与天然树脂和聚纤维素醚比较起来，其重现性和稳定性高很多。卡波姆(Carbomer)的分子量可达35亿之高。 |
| 卡波姆(Carbomer)不同于那些线性可溶的聚合物体系，它们的交联度，粘度以及分子量并不是控制药物释放的最主要因素。还要取决于药物的水溶性。 | |
一、选用合适的国人逸康公司药用聚合物制备片剂和胶囊
卡波姆(Carbomer)934P在半固型配方中的粘度特性相似，两者都是高交联度的聚合物，形成凝胶后的粘度值很高， 但是，在释放药物方面卡波姆(Carbomer)974P不同于卡波姆(Carbomer)934P。以卡波姆(Carbomer)934P为骨架的片剂在胃肠区域内接近于零的释放，卡波姆(Carbomer)974P则不同，它在胃内释放较慢，而在肠内释放迅速，肠内的pH值为6以上。与上述相反，卡波姆(Carbomer)971P的交联度较低，长流变性，在半固型配方中，其流动象蜂蜜。在肠内卡波姆(Carbomer)971P比卡波姆(Carbomer)934P释放慢，但线性更好。显然卡波姆(Carbomer)不同于HPMC，
以卡波姆(Carbomer)为基质的片剂药物释放动力学不由粘度决定。卡波姆(Carbomer)通过研究被证明有极佳的生物粘附性，它可以用于口腔贴片，其钙盐用于倾泻剂已多年，但把其应用于新型片剂体系的可行性还在研究中。 国人逸康公司把研究主要集中在卡波姆(Carbomer)对口服片剂控释数据的分析上。
二、药物溶出机理 |
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有许多方法可以控制释药速率，如包衣，渗透泵，潜药，透 皮贴剂和骨架，以下的说明主要针对骨架片。 传统的骨架片，如HPMC这些线性的亲水聚合物，它们不具 备交联结构，水合后在片剂的表面出现凝胶层，凝胶层的稠 度和牢固性由其含量决定，另外也与片剂中此纤维素聚合物 的分子量和粘度有关。一个较高含量的线性聚合物(可水溶) 在溶液中开始溶解，其表面的凝胶层开始剥落，达到释药的效果，这样就可以通过侵蚀达到控制释药速率的目的。卡波姆(Carbomer)在控释方面的机理完全不同于此。 以 卡波姆(Carbomer)为基质的骨架片，在干燥状态，药物被包裹 在中心，当片剂的外层被水合后，会形 |
因为这些水凝胶并不水溶，它们不象那些线性的聚合物通过溶解，侵蚀来释药。当此水凝胶完全水合后，渗透压 可以使结构被突破，赶去一些微凝胶，从而释药。 如图所示，这些水凝胶不会变动，这样药物咸份可以持续的速率从凝胶层中释放。可以想象，当凝胶骨架中的药物浓度变大后，它的热动力学及化学潜能增加，在片剂中心周围的凝胶层可以看作为控制释放速率的薄膜，支持线性释放。因为是这样的结构在起作用，有许多在单个聚合颗粒上体现的水合和溶胀微小的不同也能影响药物释 放的速率，如交联密度，链间缠绕度，聚合物骨架品形等。另外，体系的pH值亦能影响溶胀的大小和速度。在水 凝胶之间的释放通道受聚合物的含量及溶胀程度的影响，增加聚合物的含量可以减少释放通道，因为这会增加其溶胀程度。以上可以说明以卡波姆(Carbomer)作为基质片剂的控释机理。
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药物本身的溶解性是决定以卡波姆(Carbomer)为基质的骨架片的释药性能，药物如是疏水性的，则倾向于在增水性的体系中存在，如卡波姆(Carbomer)聚合物的丙烯酸主链上，如果用 亲水性的骨架，如HPMC来支持疏水性的主药，则因为该骨 架会溶解和被水侵蚀，导致释药方式归于Fickian模型。如 果采用卡波姆(Carbomer)则该水凝胶层不溶且稳定，释药方式 为线性释放。 如果主药是水溶解的， 当采用高交联度的 卡波姆(Carbomer)974P和卡波姆(Carbomer)934P来作 骨架，则释药方式为Fickian模型，理由是可水溶的药物可 以在一开始便从微凝胶之间的空隙中逃逸，导致开始便会释 药较多。当采用低交联度的卡波姆(Carbomer)971P来作骨 架，则药物成份可以附于此亲水性的骨架上，从而导致释药 非线性。 |
三、交联度和凝胶特性 |
| 卡波姆(Carbomer)的凝胶特性主要由它们的交联程度所决定，而此特性对于给药动力学而言非常重 要。控制药物溶出于凝胶层主要有两个因素，一是凝胶层的特性，另一个是主药的特性，卡波姆(Carbomer)的宏观结 构差异会影响凝胶层的宏观和微现粘度，从而影响药物溶出的动力学模型。 据下图而言，卡波姆(Carbomer)971P树脂这样低交联度的树脂在水合层生成象“鱼网”状的凝胶结构，因为交联点 较小，对碳链的约束力不强，所以，在较低含量的情况下即能轻松打开碳链，最后，在微凝胶间的空隙后消除，使
得宏观和微观粘度之间明显差别，对于很小的分子而言，这样的均匀凝胶结构亦能表现出极好的阻止性，达到控 释目的。
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| 像卡波姆(Carbomer)974P或卡波姆(Carbomer)934P这样的高交联度的树脂在水合层成”杂团”状的凝胶结 构。因为交联点多，不容易打开长链，因此要使含量增大才能填满其间的空隙。由此可以推断，卡波姆(Carbomer)971P比卡波姆(Carbomer)934P或卡波姆(Carbomer)974P在低含量下更有效。 上图说明R、Y、Lochheadet al72的研究成果，他用颗粒经为0．1微米大小的金粉分别放入由高交联度和低交联 度卡波姆(Carbomer)凝度配成的溶胶中，用准弹性光散射(QELS)来测量，结果表明象卡波姆(Carbomer)934P和 卡波姆(Carbomer)974P这样的高交联度树脂无均匀粘度，也就是说从微观粘度角度而言，有的地方高，有的地 方低。在另一项研究中，把鞭毛虫放置在高交联度的卡波姆(Carbomer)934P的凝胶中，在电子显微镜下观察其 变化，发现鞭毛虫的大小虽与通道一致，还是能够活动，但是当把鞭毛虫置于低交联度的聚合物时，鞭毛虫被固 定住，不能动弹。 由于凝胶的不同特性，用不同型号的卡波姆(Carbomer)时，药物的表现也不一样，卡波姆(Carbomer)974P在完全 水合后，形成的微粒是最倔强的，卡波姆(Carbomer)934P在水合后形成的凝胶相比较软一点，而且有弹性。 卡波姆(Carbomer)971P在水合后形成的微粒更松软且更有延展性。当分别把用这三者制作的压片放于与胃液酸 度相似的环境中，发现尽管最后的结果相似，但是过程中的表现还是有区别。卡波姆(Carbomer)974P的结构最 坚固，这样压片中有更多的通道。用此聚合物制得的片剂在模拟胃液中(SGF)是三者中释药快的。卡波姆(Carbomer)934P形成相对较少的通道， 而且其结构更松软， 这样它比卡波姆(Carbomer)974P释药速度慢。 卡波姆(Carbomer)971P的结构最均匀，在此可供释药的通道最少，因为卡波姆(Carbomer)971P在SGF中的 释药速度是三者中最快的。 在肠内的pH值为中性偏碱，卡波姆(Carbomer)974P和卡波姆(Carbomer)934P及卡波姆(Carbomer)971P在表现上的差异增大，卡波姆(Carbomer)974P在模拟肠液中(SGF)中的释药速度很快。有几个因素可以支持这 种快速释放，首先，因为凝胶本身为紧密交联，药物很难大量地穿入凝胶内部而被包裹于其中，其结果药物主要 还是滞留于微凝胶颗粒间的空隙中，当pH值增加时，凝胶颗粒水合完全，扩大了可供释药的通道。 所以药物分子在凝胶骨架扩散是决定释药速率的一个重要因素，而扩散又是交联度所决定的。 干压片——当干的卡波姆(Carbomer)粉末被压出，必须要考虑交联密度对渗透的影响，交联度越低，其树脂压片的可 渗透性越少，这样最终可形成的可释药通道越少，卡波姆(Carbomer)971P的交联度越低，其次是卡波姆(Carbomer)934P，卡波姆(Carbomer)974P的交联度最高，这样用它制得的压片释药通道最多。 |
四、药物溶解度 |
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| 药物溶解速度和药物的类别也有关，但所有的卡波姆(Carbomer)都能够支持其长时间释药。 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 含卡波姆(Carbomer)配方的药物释放特点 Drug Release Characteristics for Carbomer Resin Formulations |
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| 茶碱是难溶于水的药物，表现出接近于零级的释药性。你可以从图中看到茶碱在模拟胃液中是non-Fickian的释 药动力学，在模拟肠液中是近零级释放。 | ||||||||||||||||||||||||||||
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对于难溶于水的药物咸份，如茶碱，凡使用卡波姆(Carbomer)压片均能将反常释放转变为零级释放，这种转变由环 境转变的pH值决定。在SGF中这些聚合物没有完全膨胀，其中，有待空间是低粘度的，当在S厂环境中时，pH 值上升，羧基被离子化后，聚合物得以最大限度地膨胀，低粘度的地方减少，在此，释药是由聚合物的溶胀程度 控制的。 |
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| 制备含100mg(32．9％)茶碱，含降麻黄碱50mg(16．5％)的压片(300mg)，按照以下的方法进行测试，配方中都 含有10％的卡波姆(Carbomer)。0．4％卡波姆(Carbomer)，1．0％硬脂酸镁(对于卡波姆(Carbomer)934P的用量为 0．7％)，而且主药的含量及脱水乳糖的含量都是均衡的。
制法 1．混合除润滑剂以外的全部成分-2．加入硬脂酸镁-3．再混合5分钟：4．使用Stoke单冲实验用压片机(既可用自 动进料斗，也可用人工进料斗)压片，使用3／8凹式标准冲模。 |
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| 降麻黄碱盐是种易水溶的中性药物，它的释放曲线是Fickian型(时间的平方根)，降麻黄碱在SIF中亦有相似的 释放动力学。 总而言之， 凡用卡波姆(Carbomer)为基质的水溶性药物在SGF和SIF中近于零级释放， 对于卡波姆(Carbomer)974P而言，则是半肠内释放。我们所测定的药物成份的偏差均在1—2％之内，而且是三个样 品同检而得。 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 根据降麻黄碱盐酸这样的易水溶的药物成份的表现，我们可以推测药物的溶解度可能控制其从交联的聚丙烯酸骨 架中的释放。从压片的微观结构而言，药物成份倾向于从微观粘度较低处释出。 Perez Marcos证明了药物的溶解度的确能够影响药物的溶出。Atenolon，一种易水溶的药物，其释药曲线是时 间的平方根。Furosemide，一种难溶的药物，其释药曲线呈零级曲线。 Huang和Schwa门z研究了卡波姆(Carbomer)934P 和几个药物的配伍性。茶碱这种难溶的药物在SGF中的释 放为Fickian型。但是扑尔敏和水杨酸钠这样的易溶解的药物，在低pH值时的表现也相似，这个对比说明，当处 于胃液这样酸性的环境中时，药物溶解性不是影响机理的关键。但是肠内茶碱的释放近于零级释放，这是由于树 脂作为物理意义上的阻滞剂或分散剂的结果。Huang和Schwa门z提出在某些情况下，释药主要是Fickian型，在 其它的情况下，阻滞的机理比扩散更主要，所以，释药主要是零级释放。另外，他们也设想了一种机理包容了上 述的两种机理。 |
五、体系的pH值 |
| 卡波姆(Carbomer)的最大溶胀度在pH5-9之间。 因为，在胃液这样的低pH值环境下，释放速率趋向于Fickian型 (前题是不考虑其它因素)，在肠道内的pH值较高的环境下，药物释放近为非Fickian型，通常称为Casell或零 级释放，这对固体制剂的控释是非常理想的。 F．Bulut-Oner提出了体系的pH值对溶解速率的影响， Isoniazid一种可水溶的药物， 把它和30％的卡波姆(Carbomer)934P混和压片，对此压片进行测试，有近半的药物在SGF中于50分钟内溶解，而在蒸馏水 中，5小时内才有50％的药物释出，在SlF中7／小时才有50％的药物释出。 但是，由A.M．Cooper所写的论文，"分别由HPMC和卡波姆(Carbomer)974P制成的亲水性骨架片中包裹基本 的CNS化合物的延时释放研究，聚合物／主药的离子与抗离子化的影响"，研究发现，成盐的CNS药物分别在 SGF和SIF中的释放速率相似，而用量为55％HPMC且其它成份相同的压片，其情况就不同于前者了。另外，在 SIF中用卡波姆(Carbomer)作骨架的压片，其释放为零级释放动力学。采用直接压片法，用HPMC作骨架，当体系 pH值变化，其释放速率的变化十分显著，而且在SGF和SlF环境下释放为Fickian型。 总体而言，在pH低的环境下释放速率快。采用45％卡波姆(Carbomer)974P的压片表现说明，CarbopoP树脂 的羧酸基团同药物之间的相互作用能有效地控制药物的释放，这样就超出了pH值的限制。 因此，象卡波姆(Carbomer)这样可离子化的聚合物可以不受pH值的限制，这样可以零级模型延时释放主药。 |
六、溶胀速率 |
| 下图反映了卡波姆(Carbomer)971P，卡波姆(Carbomer)934P和卡波姆(Carbomer)974P的溶胀情况，一般 而言，溶胀越快，药物溶解需的时间越长。药物释出与第一步是主要根据水渗入聚合物骨架的速度以及药物在此 渗入而成完全凝胶骨架之间逃逸的程度而定的。 因为，卡波姆(Carbomer)吸水润湿非常快，会形成凝胶快速封闭大量的通道，因此，药物与开始逃逸的量非常小。这 样一开始的释放量随即马上下降， 接下来药物的扩散速率减小， 从而达到控释的目的。 在SGF和SlF中 卡波姆(Carbomer)971P的溶胀速率和程度较其它二个型号高，因为，卡波姆(Carbomer)在pH值较高的环境下，溶 胀更出色，所以，在SlF中的溶胀比在SGF中更好 |
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| 说明：引用卡波姆聚合物参考文献 |
